L’amélioration significative ces dernières années de la prise en charge des patients atteints de maladies osseuses rares et la diminution de leur errance diagnostique est attribuable en partie aux progrès techniques du séquençage de l’ADN. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) représente un saut technologique spectaculaire, car il permet d’analyser à un coût bien inférieur à la technique de Sanger et dans un meilleur délai un grand nombre de gènes, voire l’exome ou le génome entier d’un patient. La technique est particulièrement adaptée aux maladies osseuses rares pour lesquelles une pathologie donnée peut être due à une mutation dans un grand nombre de gènes possibles, et présenter de nombreux diagnostics différentiels. Nous présentons ici l’exemple de l’hypophosphatasie (HPP) et de son diagnostic différentiel le plus fréquent l’ostéogenèse imparfaite. L’apport clinique du NGS est considérable, car il réduit significativement l’errance diagnostique, il déplace le test génétique en amont dans l’arbre décisionnel, et il donne au patient l’accès au test quelle que soit la porte d’entrée (suspicion d’OI ou suspicion d’HPP). Le NGS est aussi un outil remarquable pour étudier les gènes modificateurs et le caractère oligogénique des maladies monogéniques, car il devient possible d’étudier chez tous les patients tous les gènes impliqués dans un même processus cellulaire. Enfin, le NGS est à l’origine d’un transfert de compétences puisque le séquençage du gène responsable d’une maladie osseuse rare, auparavant proposée par un (ou des) laboratoire(s) référent(s) est maintenant disponible dans tous les laboratoires disposant d’un panel incluant ce gène. Néanmoins, le laboratoire référent peut apporter une analyse de deuxième intention, plus précise et plus approfondie, grâce au développement d’outils de recherche sur lesquels il va asseoir son expertise. Il est probable qu’à terme le séquençage exhaustif (exome ou génome) remplacera une partie des panels utilisés aujourd’hui qui restent lourds à modifier et coûteux lorsqu’il y a beaucoup de gènes à tester. Dans le cadre des maladies osseuses, on peut imaginer que les petits panels de gènes garderont un intérêt diagnostique en première intention puis qu’en l’absence de diagnostic, le séquençage de l’exome ou du génome soit réalisé.

Recently the significant improvement in the management of patients with rare bone diseases and the shortening of misdiagnosis is due for a large part to the technical progress of DNA sequencing. Next Generation Sequencing (NGS) represents a dramatic technological breakthrough by allowing a large number of genes, the exome or even the genome to be analyzed at a much lower cost than the Sanger technique. The NGS is particularly suited to rare bone diseases for which a given pathology may be due to a mutation in a large number of possible genes responsible for the disease or its differential diagnoses. Here we present the example of hypophosphatasia and its most frequent differential diagnosis osteogenesis imperfecta. The clinical contribution of the NGS is considerable because it significantly reduces misdiagnosis, it moves the genetic test more upstream in the decision tree, and it gives the patient access to the test regardless of the clinical indication (suspicion of OI or suspicion of HPP). The NGS is also a remarkable tool to study modifier genes and the oligogenic nature of monogenic diseases because it becomes possible to study in all patients all the genes involved in a given cellular process. Finally, the NGS is at the origin of a transfer of skills since sequencing of the gene responsible for a rare bone disease, originally proposed by a reference laboratory is now available in all laboratories having a panel including this gene. Nevertheless, thanks to the development of research tools on which it will base his expertise, the reference laboratory can provide a second-line analysis, more precise and in-depth. It is likely that in long term exome or genome sequencing will replace some of the panels used today which are heavy to modify and expensive when many genes are tested. In the context of bone diseases, it is conceivable that small gene panels will remain of diagnostic interest in first intention and, in the absence of diagnosis, the exome or the genome will be analyzed.